用科研铸就中药安全之门

　　在先哲们的眼中，药如神明，不能有半点不敬。这种对待制药、用药精益求精的精神薪火相传，延续至今。今天，仍然有很多人在坚守这种精神，守护着这盏明灯，为公众的用药安全而努力探索，用科学的力量诠释着真与假、良与莠的不同本质。中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）中药民族药检定所所长马双成就是这样一位明灯守护者。

　　技术支撑  发挥关键作用

　　今年5月，国家食品药品监管总局开展银杏叶药品专项治理工作。银杏叶类药品主要包括中药和化学药两部分，中药类品种涉及几乎所有中药剂型，但银杏叶片、胶囊占有市场多数份额；化学药品主要包括银杏达莫注射液、银杏叶提取物注射液、银杏蜜环口服溶液3种。中药及化学药都既涉及单方制剂，又有复方制剂。

　　在此次专项治理中，食药检系统的技术支撑发挥了关键作用。据马双成介绍，中检院接到问题报告后用不到两天的时间就在北京市场收集了20余批样品，建立检测方法，发现了游离黄酮苷元含量异常的特点，锁定重点怀疑的企业和样品批次，拟定了现场快速试验方法，并在随后的飞行检查中广泛使用，起到了“撕开口子、抓住证据”的作用，受到国家总局领导的高度肯定。值得注意的是，他们所建立的补充检验方法并没有采用复杂的检测技术，而是依照监督检查获得的证据，以及对可能的非法添加情况进行分析，以现有药典方法的成熟技术为依托，检测游离槲皮素、山柰素、异鼠李素。当采用一定浓度的盐酸提取工艺时，黄酮醇苷会部分水解造成游离黄酮醇苷元增加，若不法企业直接添加槲皮素、山柰素，该法同样可以检测出样品的异常。该方法操作简单、适用性好。国家总局发布补充检验方法后，全国生产企业、检验检测机构都广泛应用，部分省（市）食药检所抽检复核结果与企业自检结果一致，也说明该方法的可靠。

　　马双成说，正是由于银杏叶药品标准存在缺陷，才使不法分子抓到了空子。近十年来，银杏叶药品标准不断提升，不法分子的造假手段随着标准的变化也不断翻新，这已成为当前药品标准研究和药品监管所面临的重大课题。此外，针对中药提取物的监管体系也亟待完善。包括中药在内的植物提取物是我国制药行业中的一个新兴产业，发展极为迅速，已具有相当规模。目前，我国植物提取物生产行业乱象丛生，监管缺位，造假盛行。但同时，国内外发展经验也告诉我们，植物提取物是现代植物药工业发展的必然方向，有助于保证中药、天然药物产品质量均一稳定。

　　马双成表示，银杏叶药品事件也给食药检系统敲响警钟。银杏叶市场庞大，提取潜规则长期存在，但为什么多年来的评价性抽验无论国家级或各省级都未真正涉及银杏叶药品？银杏叶提取物甚至药材出口已经举步维艰，但国内市场在潜规则支撑下仍然表面红红火火？“我们必须看到，此次专项检查虽然打破了行业潜规则，但是对行业的打击是深重的，教训是深刻的。”马双成说。

　　标准物质  我国独占鳌头

　　“美国控制着化学药品标准物质，英国控制着药品杂质标准物质，而中药标准物质，我们是老大。我们要争取成为世界卫生组织（WHO）的中药标准物质合作中心或者中药质量安全检定合作中心。”马双成说这番话时充满豪情。

　　支撑这番豪言壮语的，是艰苦的努力后所取得的成就。

　　药品标准物质是国家药品标准中定性鉴别及定量测定必不可少的实物对照。中检院是药品标准物质的研究、制备、标定、供应单位，包括中药、化学药品和生物制品等。马双成从2002年开始从事中药药品标准物质工作，包括中药化学对照品、对照药材、对照提取物等，其中中药化学对照品已从当时的200多种增加到现在的650多种。这一成绩也吸引了欧美等发达国家研究人员的注意，欧洲药品质量管理局（EDQM）、美国药典委员会（USP）等纷纷前来学习取经，并与美国国家天然产物研究中心签订了合作备忘录。

　　马双成说，标准物质非常重要，它是衡量药品质量的尺子，通过与标准物质对照，可以对检测品定性，看里面有没有这些中药成分。而标准物质的获得是非常困难的，有的标准物质从100多千克的药材中只能提取到1～2克，很多标准物质都是从上吨的药材中取纯获得的。这些标准物质都将出现在《中国药典》2015年版中。

　　标准物质有的比黄金还珍贵，用这样的标准物质检测自然成本很高。为了降低检测成本，马双成带领团队对中药标准物质替代测定法做了研究。对成本较高、不稳定的，或者毒性较大的标准物质，一种是使用化学单体替代，另一种是使用对照提取物替代。“将标准物质进行数字化，建立大型的数据库和图谱库，是将来的发展方向。”马双成说。

　　马双成对中医药充满热爱。他认为，中药是祖国的瑰宝，要想办法把它发扬光大，让更多的人认识中药、了解中药。他有一个心愿，就是建立一个数字化的中药标本馆——把静态的中药标本转化为一幅幅动态的图像，配合文字、数据描述，让参观者从这个平台可以多角度、多方位地了解各种中药，包括植物、种子等。马双成说：“这在技术上并不太难，关键是需要较多的资金和人才。”

　　令马双成感到为难的除了经费和人才，还有一个很现实的问题，那就是实验室空间。记者对此也有直观感受。走进中药民族药检定所办公楼，记者发现各个实验室都堆满了各种仪器设备，连走廊也不例外，狭窄的地方两个人并排走路都困难。马双成的10多平方米的办公室还是他的会客厅，办公桌、书柜、茶几等挤在一起，十分局促。马双成说，研究空间太小，很多研究想做却没地方可以放仪器。

　　然而，这些困难阻挡不住马双成前进的步伐。他说：“只要我们的工作有点进步，中药的安全性就会有提高。国际上越来越接受植物药，别的国家在植物药方面也在研究、发展。与他们竞争，我们需要有技术支撑，我一定要多做些工作。”

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　　马双成主要从事中药检定、药品安全标准制定、药品标准物质研究工作。主持完成了14种毒性药材和6种含毒性药材的中成药内源性有毒有害成分的检测限量标准研究、中药注射剂检测技术体系研究以及中药中外源性有害残留物检测技术标准平台的建立，研制国家药品标准78项，制定了中药注射剂中重金属及有害元素检测方法和残留限量标准，为国际首创，已收入《中国药典》2010年版增补本中，为我国药品的质量控制提供了重要技术支撑，解决了一批当前药品检验急需的技术问题。起草了国家药品标准物质技术规范，增加了中药对照物质的品种数量，同时提高了质量，并解决了100多种疑难品种的制备难点问题，为药品研发和药品监督检验提供了物质保障。建立了较为系统的保健食品功效成分检测技术、方法和安全性指标检测方法，为保健食品标准的制定和市场监管提供了强有力的技术支撑。

　　因在中药检验检测和中药科学研究领域取得的成绩，马双成于2008年享受国务院政府特殊津贴、2009年获中国药学发展奖杰出青年学者奖（中药奖）、2012年获中国药学发展奖食品药品检测突出成就奖。2013年获第十四届吴阶平-保罗·杨森医学药学奖（简称“吴杨奖”）。他带领的“中药质量与安全标准研究创新团队”，被评为国家科技部2013年创新人才推进计划重点领域创新团队。他入选2014年国家百千万人才工程人员名单，并被授予“有突出贡献中青年专家”荣誉称号。